自三忍一战结束后，兜正式退居幕后，在大蛇丸身边服侍及为其医疗。
因为大蛇丸双手的痛楚日增，所以在宇智波佐助还未来到音隐村前，决定为大蛇丸挑选容器。
他从牢中释放了许多被囚禁的忍者，以放胜利者离开为理由，让他们自相残杀，最后只剩下一名忍者──幻幽丸。
幻幽丸答应奉献自己给大蛇丸作容器，以换取释放其他被囚禁的伙伴，终亦成为大蛇丸的新容器。
除此之外，兜亦为音忍五人众之一、拥有血继限界──尸骨脉的君麻吕治疗。
君麻吕本是大蛇丸容器的选择之一，但因身体本有疾病，在暗杀风影后，已被大蛇丸抛弃。
他就是一直在兜的治疗下生存着，直到他愿意协助把佐助带来音隐村、离开兜的治疗为止。兜此后在第一部已较少出现。
正如赤砂之蝎临死前对小樱所说，他在大蛇丸身边安置了一名卧底。
兜就是他口中的那名卧底。大和、鸣人他们不知此事，于是便据蝎的资料，由大和变身成“蝎”，前往天地桥跟卧底会面。
当他们知道兜原来亦是蝎派去的卧底，深感惊讶。兜跟化成“蝎”的大和展开谈话，说要按照之前任务所命、把大蛇丸转生后剩余的躯壳细胞样本交给“蝎”，并认为不能在此久留。
然而，大蛇丸却突然在兜身边出现，兜瞬身走到“蝎”的身边，似乎是要与“蝎”一起对付大蛇丸。
结果没料到兜突然向“蝎”发动袭击。大和伪装成“蝎”的身份被识破，兜跟大蛇丸联手对付他，以及隐藏着的鸣人、佐井及樱三人。
兜向他们透露自己确实是“晓”派来的卧底，中了蝎之术并受操控。
但后来得到大蛇丸的协助而解除忍术，故已叛变并成为大蛇丸的部下。
面对大蛇丸，鸣人无比的愤怒使他现出了其中三尾，兜见状欲对鸣人施以偷袭，然而单凭鸣人强大的查克拉，已把兜打飞。
不过兜的伤并不重，只消一刻时间便自我治愈了，亦了解到真正的蝎是不会再来，因为已经被眼前的这些人干掉了。
他在一旁目睹进化成四尾的鸣人，跟拥有不死身的大蛇丸对战，并称这是“怪物之间的战斗”。
经过一番激战，大蛇丸体力不支而退。而兜在救治被四尾鸣人所伤的小樱后声称是留下他们的性命，让他们干掉更多“晓”的成员，便前往照顾大蛇丸。
三年期限已到后，大蛇丸的容器面临极限，兜加紧为大蛇丸配制各种药物。
却不知佐助就在大蛇丸处于虚弱时，破了其不尸转生之术，杀死大蛇丸并夺去其一切力量。
当佐助从大蛇丸房间走出来的一刻，兜明白到经过他面前的已经不是大蛇丸，而是实力比大蛇丸更强的佐助。
对从小当过不同国家的间谍、无家可归的兜来说，感觉再次失去人生目标及身份。
然而他想起了鸣人既然能借由超越自身的力量、找到自己的真正身份，自己同样也可以做到。
于是他便把大蛇丸的白鳞大蛇躯壳移植到自己的左半身，意图得到大蛇丸的力量，甚至超越他。
但他却不擅于操控从大蛇丸移植过来的白鳞大蛇躯壳，因此却反给大蛇丸慢慢侵蚀。
此外他也私下跟着追踪佐助的鸣人、雏田和大和会面，把详细介绍“晓”成员的资料本送给鸣人，以作为鸣人令自己有所“领悟”、及重新寻找身份的“礼物”。
鸣人他们欲逮捕兜回木叶，但兜却以替身术避开，并且表示只要他能熟练运用大蛇丸的力量，便会和鸣人一战。
但他表示要先对付佐助，鸣人想问兜要对佐助做什么，但他却消失在众人面前。
之后的修炼中，兜完全掌控了与大蛇丸相同的力量，身躯已经和蛇的形态融为一体，以至于外貌与大蛇丸极为相像。
他在泷隐村杀人取尸体后和带土对峙时，自称已经超越第二代火影和大蛇丸。
将宇智波鼬、蝎、迪达拉、角都和长门以秽土转生形式复活，并且以提供带土目前缺乏的战力来换取佐助交涉条件，对带土提议携手合作。
带土本来因他以佐助为目标而想拒绝他。但兜在黑绝的帮助下找到了宇智波斑的尸体并秽土转生，最后带土被迫同意。
交换条件是战争结果出炉前不能与佐助碰面，以及必须接受带土的监视。
由于兜对转生者的束缚力不够，于是绑架前来侦查的御手洗红豆，并吸收她身上咒印的大蛇丸查克拉以强化控制力。
其后，药师兜使用龙地洞仙人模式与宇智波佐助以及使用别天神摆脱秽土转生的宇智波鼬交战。
兜被伊邪那美击败后，被宇智波鼬用幻术控制解除秽土转生，除了宇智波斑之外，所有被秽土转生的灵魂都已解除秽土转生。
但是宇智波斑知道如何脱离秽土转生的控制。
在秽土转生即将解除之际，终止了与转生者之间的通灵契约，才得以继续留在战场。
随后以解邪法印重生的大蛇丸取回自己的查克拉后与鹰小队同行。
在原剧中，兜最终重拾自我，终于脱离伊邪那美，以龙地洞仙人模式的状态出现在战场。
在第二代火影的灵魂禁锢术的帮助下，兜使用医疗忍术抢救佐助，让佐助能够再战宇智波斑。
斑开启无限月读以后，兜连同其他人一起中了此术并被神树缠绕。
最终第七班结束了第四次忍界大战，无限月读被解除，包括兜在内的所有人终于重获自由。
由于兜已醒悟，并且曾在第四次忍界大战中抢救佐助，间接带来忍界大战的胜利，所以不用再被列入叛忍名单中。
兜与儿时的伙伴乌鲁西一同在木叶开设了孤儿院，并担任院长，重兴当年养母的旧业。
鸣人等人返回木叶后，将带回的一众克隆人“宇智波信”托付给了兜。